撰稿: 陳瑀葳
校稿: 趙子揚
2021 年 6 月 7 日﹐美國食品和藥物管理局 （ Food and Drug Administration，FDA ） 以加速批准（ Accelerated approval ）的方式核准了由美國 Biogen （百健） 和日本 Eisai （衛采） 共同研發的 Aduhelm （又名 Aducanumab） [1]。 這個決定讓 Aduhelm 成為第一個 (first-in-class)經由減少 beta -類澱粉蛋白斑塊堆積以對抗阿茲海默症的藥物｡ Aduhelm 的成功﹐更讓在過去十年內極力閃避棘手神經疾病的生技界問出這個問題: 神經科學的黃金時代﹐是否即將來臨？
在 90 年代﹐神經科學曾經是各大藥廠的寵兒。抗憂鬱藥物 Prozac 於 1987 年通過 FDA 核准後，在接下來數年為 Eli Lilly 帶來了高達 10至20 億美元的年銷售額 [2]。 龐大的收益促使 Pfizer 和 GlaxoSmithKline 接連推出 Zoloft 和 Paxil﹐企圖在抗憂鬱藥物的廣大市場中分一杯羹。到了2000年初期﹐包括 AstraZeneca 和 Bristol Myers Squibb 等大藥廠更是靠著各式抗精神病藥物得到了數十億美元的收益 [3]。然而這樣的榮景在一連串臨床試驗的失敗之後﹐開始轉變。人們對於複雜的大腦和神經系統仍然不甚了解﹐要建立能模擬神經系統疾病的動物模型也極為困難。或許也因為如此﹐針對神經系統疾病的藥物開發不但耗時較長﹐成功率也較其他疾病領域來的低 [4, 5]。這讓藥廠逐漸失去對神經科學的興趣- AstraZeneca、Bristol Myers Squibb、GlaxoSmithKline（ GSK ）、Merck、Sanofi 等藥廠龍頭不是削減研究資源﹐便是完全從這個領域退出 [3, 4]。在 2018 年﹐Pfizer 關閉了位於美國麻薩諸塞州和康乃狄克州的神經科學研究機構 [6, 7]；Amgen 也跟隨其腳步﹐於 2019 年終止了大部分的神經科學研究計畫 [8]。
但在 FDA 加速批準 Aduhelm 之後﹐這個局面似乎又有所轉變。Eli Lilly 在 8 月宣布將重整公司結構﹐設立獨立的神經科學研究部門以促進疼痛與神經退化性疾病的藥物開發 [9]。事實上﹐Eli Lilly 已有數個針對阿茲海默症的新藥研發計畫﹐其中最有希望的藥物 Donanemab 其作用機制與 Aduhelm 相似﹐皆具有減少類澱粉蛋白斑塊的作用 [10]。但儘管 Donanemab 在臨床第二階段試驗當中能降低類澱粉蛋白斑塊的堆積﹐卻無法顯著減緩認知功能的衰退 [10]。這也讓 Eli Lilly 一度對於 Donanemab 的前景抱持不甚樂觀的態度，認為需要再花費數年時間進行臨床第三階段試驗﹐以證明 Donanemab 對阿茲海默症的療效 [11]。然而﹐在 Aduhelm 以減少類澱粉蛋白斑塊的研究結果拿到 FDA 通行證之後﹐Eli Lilly 立即宣布將在今年底前提出 Donanemab 的加速批准申請 [12]。Eli Lilly 設置獨立神經科學研究部門的舉動﹐不僅是為了支持 Donanemab 和其他阿茲海默症藥物的新藥申請﹐也反映出意圖重返這個疾病領域的企圖心 [13] 。
Eli Lilly 並不是唯一一個重新擁抱神經科學的大藥廠。在 FDA 核准Aduhelm 的一個月內﹐Bristol Myers Squibb 便以 8000 萬美元的代價﹐取得由 Prothena 開發的阿茲海默症新藥美國獨家授權 [14]。GSK 也在七月初宣布將與致力於免疫神經療法的生技公司 Alector 展開合作﹐共同開發提升前顆粒蛋白 (progranulin) 的單株抗體﹐以對抗帕金森氏症、阿茲海默症、額顳葉失智症、肌萎縮側索硬化症等神經退化性疾病 [15, 16]。這項決定不但讓 Alector 立即得到高達七億美元的研發資金，更顯現出 GSK 對於神經科學的高度興趣。在 2017 年﹐GSK 關閉中國上海的神經科學研發中心 [17]﹐將重心轉移到傳染疾病、癌症治療、免疫與呼吸道疾病等領域。與 Alector 的合作﹐象徵 GSK 又再一次看到神經科學的潛力﹐肯定這個治療領域帶來的巨大商機。
愈來愈多的創投基金（ Venture Capital ）也投入與神經科學相關的生技產業﹐對神經領域寄予厚望。今年八月﹐Vida Venture 為麻薩諸塞州劍橋的 Vigil Neuroscience 募集了 9000 萬美金﹐以進行與小膠質細胞相關的研究 [18]。Lightstone Ventures 緊接著在九月初宣布其募資的 3.75 億美金將被用來增進生技界對神經科學的暸解﹐並支持與神經科學相關的新創產業 [19] 。在這一連串新聞當中﹐最令人注目的莫過於知名生技創投 Arch Venture 在十月初發布的消息：他們將斥資 5 億美元，推出以精準醫學治療腦部相關疾病作為宗旨的新公司 Neumora Therapeutics [20]。Neumora 志在結合數據科學和神經科學以了解各式腦部疾病的異質性﹐進而打造出適合不同病患族群的療法 [21]。這家新創公司不但有著雄厚的資金支持﹐更有大藥廠 Amgen 做為合作夥伴 [22]。值得注意的是﹐Neumora 擁有八項正在研發中的產品﹐除了針對神經退化性疾病﹐也有針對憂鬱症、焦慮症、睡眠障礙等神經精神疾病的藥物。
神經科學究竟能不能在生技產業重返榮耀？許多專家對此給出肯定的答覆。早在2020 年一月﹐瑞士羅氏藥廠執行長 Bill Anderson 便曾對神經科學的潛力做出預言﹐認為神經科學將像是十年前的腫瘤研究一般，在接下來的數年內蓬勃發展 [23]。但可以預期的是﹐這不會是一條平順的道路。儘管 Aduhelm 已獲得了 FDA 的批准﹐這個具有高度爭議性的決定讓各方專家仍持續質疑它的藥效﹐更對 Biogen 制定的高額藥價有所疑慮 [24]。美國國會也決議對此展開調查 [25]。疑似服用 Aduhelm 而導致死亡的案例﹐更引起 了 FDA 的高度關注 [26]。這些風波明顯影響了 Aduhelm 的市場表現- 在 2021 年的第三季﹐Aduhelm 僅有 30 萬美元的銷售額﹐與先前預測的 1700 萬相去甚遠 [27]。除此之外﹐歐洲藥物管理局也極有可能拒絕 Aduhelm 在歐洲上市﹐這將大大縮減 Biogen 的未來收益 [28]。在瞬息萬變的生技產業中﹐神經科學會扮演怎樣的角色﹐又會有何種未來？我們只能靜待時間來給予答案了。
延伸閱讀：
Is big pharma backtracking from neurosciences?
Is there a future for pharma in neuro?
As Big Pharma Abandons Neuroscience, Can Biotech Provide Answers?
Improving and Accelerating Drug Development for Nervous System Disorders
The FDA adds a failed Alzheimer’s drug to the ‘breakthrough’ club now looking for a near-term OK
參考文獻：
[1] FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s Drug
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug
[2] Nature Review:THE DISCOVERY OF FLUOXETINE HYDROCHLORIDE (https://www.nature.com/articles/nrd1821.pdf)
[3] Big pharma backed away from brain drugs. https://www.biopharmadive.com/news/pharma-neuroscience-retreat-return-brain-drugs/570250/
[4] NEWS FEATURE:Trends in neuroscience dealmaking https://www.nature.com/articles/d43747-020-00598-z
[5] Neuron:Improving and Accelerating Drug Development for Nervous System Disorders https://www.cell.com/neuron/comments/S0896-6273(14)00905-2#relatedArticles
[6] Pfizer to Cut 300 Jobs as It Ends Alzheimer’s https://www.biospace.com/article/unique-pfizer-to-cut-300-jobs-as-it-ends-alzheimer-s-parkinson-s-quest/
[7] Nature Reviews: Pfizer exits neuroscience
https://www.nature.com/articles/nrd.2018.16
[8] Amgen exits neuroscience R&D https://www.biopharmadive.com/news/amgen-exits-neuroscience-rd-as-pharma-pulls-back-from-field/566157/
[9] News Release: Lilly Announces Leadership Changes and Formation of Neuroscience and Immunology Business Unitshttps://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-announces-leadership-changes-and-formation-neuroscience
[10] NEJM: Donanemab in Early Alzheimer’s Disease https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2100708
[11] News: Lilly, citing FDA feedback, won’t seek speedy approval of Alzheimer’s drug https://www.biopharmadive.com/news/lilly-donanemab-fda-accelerated-review-alzheimers/599118/
[12] News: Lilly to seek fast approval for experimental Alzheimer’s drug https://www.biopharmadive.com/news/lilly-alzheimers-seek-accelerated-approval-donanemab/602351/
[13] News: Lilly, preparing Alzheimer’s drug plans, forms new neuroscience unit in company restructure https://www.biopharmadive.com/news/lilly-neuroscience-restructuring-alzheimers-oncology/605113/
[14] Prothena announces Bristol Myers Squibb OPT-IN of Anti-TAU PRX005 https://ir.prothena.com/news-releases/news-release-details/prothena-announces-bristol-myers-squibb-opt-anti-tau-prx005
[15] GSK announcement: GSK and Alector announce global collaboration in immuno-neurology for two clinical stage first-in-class monoclonal antibodies for neurodegenerative diseases https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-alector-collaboration-in-immuno-neurology/
[16] FIERCE: GSK, under pressure to perform, pens $2.2B deal with Alector focused on neuro R&D, Alzheimer’s https://www.fiercebiotech.com/biotech/gsk-under-pressure-to-perform-pens-2-2b-deal-alector-focused-neuro-r-d-alzheimer-s
[17] Endpoints News: 10 years and $100M-plus later, GSK shutters a China R&D site during a major pipeline overhaul https://endpts.com/10-years-and-100m-plus-later-gsk-shutters-a-china-rd-site-during-a-major-pipeline-overhaul/
[18] Vigil raises $90M in neuroscience ‘renaissance https://endpts.com/vigil-neuroscience-raises-90m-in-neuroscience-renaissance-is-an-ipo-around-the-corner/
[19] Endpoints News: Lightstone Ventures unveils $375M third fund, this time expanding its wishlist in blossoming CNS field https://endpts.com/lightstone-ventures-unveils-375m-third-fund-this-time-expanding-its-wishlist-in-blossoming-cns-field/
[20] FIERCE: Meet Neumora, Arch’s $500M, Amgen-partnered play for the targeted future of neuroscience R&D https://www.fiercebiotech.com/biotech/meet-neumora-arch-s-500m-amgen-partnered-play-for-targeted-future-neuroscience-r-d
[21] Neumoratx Website:
[22] Numoratx Press Release: Amgen and Neumora Therapeutics Announce Strategic R&D Collaboration to Accelerate Novel Precision Therapies for Brain Diseases https://neumoratx.com/news/amgen-and-neumora-therapeutics-announce-strategic-rd-collaboration-to-accelerate-novel-precision-therapies-for-brain-diseases/
[23] BiopharmaDive: Neuroscience’s decade, a biotech’s ‘crown jewel,’ and Ionis gets selective https://www.biopharmadive.com/news/jpm20-neurosciences-decade-a-biotechs-crown-jewel-and-ionis-gets-sel/570445/
[24]EBC:Biogen 阿茲海默新藥 Aduhelm 爭議
[25] The New York Times: House Committees Demand F.D.A. Records on Alzheimer’s Drug Approval
[26] FDA probing death of Aduhelm patient as Biogen’s Alzheimer’s drug continues to stir controversy
[27] Endpoints news: Updated: Biogen sells just $300K worth of Aduhelm in Q3, as questions on long-term viability remain https://endpts.com/breaking-biogen-sells-just-300k-worth-of-aduhelm-in-q3-as-questions-on-long-term-viability-remain/
[28] Reuters: Biogen’s Alzheimer’s drug gets negative European panel vote https://www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/biogens-alzheimers-drug-gets-negative-vote-ema-panel-2021-11-17/
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