撰稿：鍾沐恩、王裕仁
審稿：林潔明、魏子婷
生物化學中，酵素 （enzyme）在各式各樣的生理反應內扮演著舉足輕重的角色。為了有效且精確的調控生理反應，酵素演化出高專一性且複雜的系統，藉由各種轉錄後修飾、離子、輔酶等等調控其活性。酵素就像各式各樣的精巧工具，廣泛被人類應用在工業上，取代傳統化學催化劑來增進製藥、化工業、食品業等製程的效率。酵素因自然演化而來，可以在常溫下有著高效率和低污染的優勢。隨著蛋白質結晶學和電腦運算力的進步，酵素工程的發展日新月異。而 Codexis 就是酵素工程的專家。
Codexis （NASDAQ:CDXS）在 2002 年從 Maxygen Inc. 分拆成立，專精於生產特殊化學物和生質燃料。公司於 2010 年 IPO，預計募資一億美金，最終募得 7,800 萬美金 [1]。同年又以 2,000 萬美金從 Maxygen 取得 CodeEvolver 的技術平台 [2]，正式轉型成全方位的酵素工程學公司。CodeEvolver 是累積二十多年來的蛋白質序列、結構以及功能所建立的演算法平台。此平台能預測工程後酵素的可能構型、縮短酵素改良的時間。Codexis 目前已有 175 個通過和審議中的專利 [3]，並且長期授權國際製藥公司和化工公司使用，業務範圍囊括永續製造 （sustainable manufacturing）、生命科學工具 （life science tools） 和生物治療藥物 （biotherapeutic） 三大領域 [3, 4]。
永續製造: Codexis 酵素工程領航綠色製程
Codexis 以蛋白質定向演化技術改良製造 Atorvastatin 的三個酵素，Atorvastatin 為著名降血脂藥物 Lipitor® 的活性分子，該項研發在 2006 榮獲 Presidential Green Chemistry Challenge Award （美國總統綠色化學挑戰獎） [5]。 Codexis 從 2007 年開始與 Shell 殼牌公司合作，Codexis 依照 Shell 的需求研發改良酵素，降解生物纖維以生產生質酒精。雖然利潤很可觀，但是仍然無法完全讓公司轉虧為盈 [6]。在一步步摸索後，Codexis 迎來 2010 年與 Merck Sharp & Dohme （簡稱 MSD，中譯：美國默克藥廠）的合作，改良後第二型糖尿病藥物 Januvia 製程中的酵素。改良後的製程除了提高 10%-13% 的產率，也降低了 19% 的生產廢料。前後七年內，公司總共獲得了三次美國總統綠色化學挑戰獎 [7]，奠定 Codexis 在綠色製程領先的地位。
Codexis 的商業模式傾向多元合作，優化改良有市場需求的酵素。已完成的 20 餘藥廠合作案中，包括 MSD 的 C 肝藥物 Victrelis®、 Vertex Pharmaceuticals （福泰製藥）的 C 肝藥物 Incivek®、Teva Pharmaceutical Industries （梯瓦製藥）的下游製程流程等等 [6]。除了與藥廠合作外，Codexis 亦跨足食品產業。2016 年，與全球食品供應商 Tate & Lyle （泰萊公司）協作開發零熱量甜味劑 TASTEVA® M Stevia 產線，此研發分別在 2017 與 2018 年貢獻了 320 萬與 710 萬美元的營收，但由於食品業售價較低，無法負擔客製化酵素的高成本，目前合作數量暫時停在一間公司 [8]。
生命科學工具:
生命科學工具的部分是相對比較新的領域，並沒有明確的營收。主要著重於三個次領域：健康監控、DNA/RNA 合成酵素和定序酵素。在 2019 年 12 月，公司踏出了第一步，授權了 EvoT4™ DNA ligase 給 Roche （羅氏藥廠），此酵素將會改善 Next Generation Sequencing 的黏合步驟 [4,9]。除此之外，Codexis 也與 Alphazyme 合作搶攻 DNA polymerase 的市場，目前該酵素的 DNA 複製保真度為市面上主流產品的 2.5 倍 [9]。
生物治療藥物: 口服的酵素藥為遺傳代謝疾病患者提供新選擇
生物治療藥物體系種臨床試驗走在最前端，也是最有名的是 CDX6114 （phenylketonuria, PKU）。PKU 中文翻譯為苯丙酮尿症，是由於病患的 phenylalanine hydroxylase （苯丙胺酸羥化酶） 突變而失去功能，導致苯丙胺酸血液中堆積。過高的苯丙胺酸濃度引起口臭、癲癇、行為問題和精神疾病，孕婦若沒有接受妥善治療，心臟疾病、小頭畸形，或導致嬰兒出生體重過低 [10]。為了這個遺傳性疾病，Codexis 與醫療保健營養補充品的瑞士大廠 Nestlé Health Science 合作，共同研發治療 PKU 的口服生物製劑 CDX-6114 [11]。CDX6114 的機轉是在還沒吸收之前分解 phenylalanine 而阻斷身體吸收，而確保血液中不會累積。但此酵素需要經過胃，必須要能夠抵抗胃酸的破壞且胃中的 protease （蛋白質酶）。Codexis 的科學家檢視了 2.7 萬個基因變異，一共找出了 22 個點突變，終於達成了其目的 [12,13]。
目前在苯丙酮尿症治療的市場有兩個藥物，分別是 Tetrahydrobiopterin（商品名 Kuvan®）以及皮下注射的苯丙氨酸氨裂合酶（商品名 Palynziq®）。Kuvan 是個輔酶，只能促進代謝，也只對輕度患者有用。而每天注射的 Palynziq® 因臨床實驗中有 11% 的患者有副作用和天價的定價，開發宣告失敗 [13]。因此， 目前處於第一期臨床試驗的 CDX-6114 備受矚目。Palynzig® 原本的預估市場約為 10 億，而這個數字和 Codexis 目前的估值大約相同 [13]。
經營狀況與未來展望
Codexis 的營收主要來自於賣改良酵素與 CodeEvolver® 平台的授權，過去五年中後者大約佔 55-60%。2020 年的營收為 6900 萬美元，主要客戶為 MSD、Takeda （武田製藥） 以及 Nestlé Health Science （各佔總營收26%, 19%, 11%） [4]。這幾年，Codexis 的營收逐年持續正成長，但每年的開銷也不斷上升，長期下來並不是一個營收打平的公司。大型的委託案件為主的商業模式雖然能在短期為 Codexis 帶來大筆的收入，但委託案件通常有明確的週期，在案件結束之後，就不會再有獲利，這也意味的 Codexis 沒有穩定的產品收入。
隨著科技的進步，數個挑戰逐漸浮出水面。首先，隨著 CRISPR 技術的成熟和穩定，遺傳疾病的患者在未來也許可以恢復正常生活，這也對口服酵素藥和注射酵素藥的未來增加不確定性。其次，酵素工程的技術的進入門檻越來越低，不少大型研究單位也開始投入資源和尋找專門的合作對象。這些競爭者可能在全面預測的蛋白質結構和功能上不如 CodeEvolver，但在特定領域中，也可能小有成果。第三，Google Deepmind AlphaFold 2 已經在短時間內輾壓了所有其他的蛋白質結構預測模型 [14]，而以 Google 的算力資源和人才（包含 2018 Nobel Chemistry Frances Arnold 加入了 Alphabet），是一個不可忽略的力量。但目前公佈結構預測的最佳的精準度為 Root-mean-Square Difference = 0.9 Å，這離小分子藥物所需要的精準度 0.3 Å 仍有一段距離 [15]，代表著目前 Alphafold 未必能解決現有的問題。讓我們一起期待 Codexis 如何面對這些挑戰。
References:
[1]: will-the-codexis-ipo-lead-to-more-advanced-biofuel-ipos
https://www.greentechmedia.com/articles/read/will-the-codexis-ipo-lead-to-more-advanced-biofuel-ipos
[2]: Codexis Acquires Maxygen Directed Evolution Intellectual Property Portfolio; Biofuels Payments to Maxygen End, Codexis Fields of Use Expand
[3]: Codexis Website_Technology https://www.codexis.com/technology/
[4]: Codexis ANNUAL REPORT 2020 https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_7b99615398c67f8114bb4c23ebb38d38/codexis/db/1089/9791/pdf/codexis_annual_report_2020+042821.pdf
[5]: Codexis, Inc. Awarded U.S. Environmental Protection Agency’s Presidential Green Chemistry Challenge Award
[6]: Codexis Undergoes Its Own Evolution https://cen.acs.org/articles/89/i34/Codexis-Undergoes-Own-Evolution.html
[7]: Codexis Selected for Presidential Green Chemistry Award
https://www.chemanager-online.com/en/news/codexis-selected-presidential-green-chemistry-award
[8]: Tate&Lyle_Codexis_new_release https://ir.codexis.com/news-events/press-releases/detail/40/codexis-signs-multi-year-enzyme-supply-and-licensing
[9]: Next Generation Enzymes for Next Generation Life Science Tools
[10]: PKU by Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/phenylketonuria/symptoms-causes/syc-20376302
[12]: Better than natural: next-generation therapeutics through advanced protein engineering https://www.nature.com/articles/d43747-020-01142-9
[13]: News: Codexis Is Chasing a Blockbuster Opportunity. Can It Compete With Gene Therapies?
https://www.fool.com/investing/2020/01/28/codexis-is-chasing-a-blockbuster-rare-disease-can.aspx
[14]: 14th Community Wide Experiment on the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Predic https://predictioncenter.org/casp14/zscores_final.cgi
[15]: No, DeepMind has not solved protein folding
http://occamstypewriter.org/scurry/2020/12/02/no-deepmind-has-not-solved-protein-folding/
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