專攻神經疾病的Biogen

撰稿人: 李函蓉, 王裕仁

審稿人: 黃云宣

本週我們要介紹的公司為在美國麻州（Massachusetts）的 Biogen。Biogen 在1978 年由來自多國的數個科學家和三間創投公司共同成立，初期致力於應用生物技術發展製藥，其中最有名的就是使用基因工程製造 B 型肝炎（Hepatitis B）疫苗。近年， Biogen 決定專心發展神經系統性疾病領域，因為 Biogen 相信許多神經疾病都有基本學理的共通性，此外神經疾病常與免疫領域有所連結，提高了神經症狀藥物發展的難度，即使擁有高資本的大藥廠也不見得能夠佔到優勢，而長年在神經與免疫領域進行研究與發展的 Biogen，看到了市場的需求與自身的優勢，因而投入這個高風險高報酬的領域  [1]。

Biogen 投注大量心力於多種神經性疾病，包含多發性硬化症（Multiple Sclerosis; MS）、阿茲海默症與失智症（Alzeheimer’s Disease and Dementia）、脊髓性肌肉萎縮症(Spinal Muscular Atrophy; SMA)、肌萎縮性脊髓側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS）、帕金森氏症與運動退化症（Parkinson’s Disease and Movement Disorder）、與精神疾病如憂鬱症（Depression）等 [2, 3]。

以下將舉 Biogen 已經投入25年，並有亮眼成績的多發性硬化症藥物研發為例，說明 Biogen 在神經疾病領域的成果。

多發性硬化症為一神經退化性疾病，全球約有 2 千 8 百萬人患有此病，但確切病因尚未明瞭。有理論提出可能是因病毒及微生物作用與自身免疫反應引起的炎症，反覆破壞中樞神經的髓鞘，造成神經傳導變慢或停止，進一步導致行動、視覺與認知功能的喪失 [2, 4, 5]。

目前Biogen以其對免疫與神經系統的了解與研發投入，成功發展出TECFIDERA^®（dimethyl fumarate）、VUMERITY^®（diroximel fumarate）、 TYSABRI^®（natalizumab）﹑PLEGRIDY^®（peginterferon beta-1a）及AVONEX^® （interferon beta-1a）等多發性硬化症藥物 [6]。這些藥物從不同的免疫反應因子著手，雖然無法有效預防或治療多發性硬化症，但可以長期調解免疫系統，進行改善病程進展治療（disease modify therapy; DMT），可以在急性發作期減緩不適症狀與縮短發病時程，或預防反覆發作以減少發病頻率及嚴重性 [7]。

一線藥物^a.：小分子藥物與干擾素

小分子藥物：TECFIDERA^®（dimethyl fumarate）與 VUMERITY^®（diroximel fumarate）

TECFIDERA^®（dimethyl fumarate）與VUMERITY^®（diroximel fumarate）分別在2013年、2019年獲得美國食藥署 FDA 核准為多發性硬化症的口服藥物。兩支藥物的主成分dimethyl fumarate與diroximel fumarate的差異，僅為前者其中一端的甲基（methyl group）被替換成後者的 2-hydroxyethyl succinimide，因而提高主成分被酯酶（esterase）水解的速度，同時改變化學特性，減輕腸胃道不適的副作用 。兩種主成分被水解後，皆會形成活性代謝物質：單甲基反丁烯二酸（monomethyl fumarate），其作用機制尚未完全了解，推測可能是因單甲基反丁烯二酸引發短暫氧化壓力，增加神經內抗氧化glutathione的表現；此外也可能藉由一氧化氮（nitric oxide）、介白素（interleukins）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-α ；TNF-α）或其他的細胞素（cytokines）來調節免疫反應相關細胞激素、化學激素與黏著分子，降低復發率 [8, 9]。

干擾素：AVONEX^®（Interferon beta-1a）與PLEGRIDY^®（peginterferon beta-1a）

干擾素（Interferon; IFN）是一種細胞分泌用以對抗病毒的醣蛋白，依照來源可以分為三種，分別是由白血球產生的 IFN-α、由纖維母細胞產生的 IFN-β 及由淋巴細胞產生的 IFN-γ 。這三種干擾素又可以再依照結構被分為Type I（IFN-α, IFN-β）及 Type II （IFN-γ），並分別扮演不同的角色：Type I 可以增強細胞對病毒的抗性，而type II則是作為免疫細胞辨認入侵的微生物與癌細胞的標記。由於 IFN-γ 能夠增加發炎反應，因此有部分推測認為這項因子與多發性硬化症相關。相反的是 IFN-β 可以抑制抗原（antigen）與T細胞（T cell）的增生，並藉由抑制T細胞的基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase）阻止T細胞通過血腦障壁（blood-brain barrier）。除此之外 IFN-β 對血管內膜與小神經膠質細胞有免疫調節的功能，並能夠調節 IFN-γ 來降低發炎反應[10]。

Biogen 研發的 AVONEX^® 在 1996 年通過 FDA 的審查，主成份為 Interferon beta-1a 。AVONEX^® 能明顯減緩急性惡化的多發性硬化症，降低復發次數與嚴重度，目前推測療效機理可能是如前述抑制 T 細胞增殖及移動，以降低由中樞神經的免疫反應所造成的發炎，進而減緩病情惡化[11, 12]。

為了減低病患所需的干擾素施用頻率，Biogen 將 interferon beta-1a 聚乙二醇化(peglated)，合成具有相同藥性的 peginterferon beta-1a 來延長半衰期。peginterferon beta-1a 是 PLEGRIDY^® 的主成分，並在 2014 年通過 FDA 的審核 [13]。

二線藥物^b.：抗體藥物

抗體藥物: TYSABRI^® (natalizumab)

TYSABRI^® (natalizumab) 在 2004 年由美國 FDA 通過成為多發性硬化症的靜脈滴注藥物。Natalizumab 是重組人源化抗體 (humanized antibody)，可以與白血球上的 integrin-α4β1 結合，因此抑制白血球的 integrin-α4β1 與血管上的VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) 的結合，使得白血球無法通過血管及穿越血腦障壁，避免了神經發炎反應。TYSABRI^® 可以有效降低多發性硬化症的復發次數及延緩惡化，但因為是二線藥物，所以只有兩種情況下可使用： 已使用一種改善病程進展治療，但症狀持續惡化；或病情急速惡化並且反覆發作 [14, 15]。

這些多發性硬化症的藥物開發，仰賴 Biogen 對免疫反應及神經系統疾病相關知識的了解，而豐碩的研究成果鞏固了他們在這個領域的領導地位與公司收益。在 2019 與 2020 年，多發性硬化症藥物就佔了Biogen總收益的 70% 以上，不難看出Biogen對多發性硬化症市場的高度依賴。

然而，學名藥^c. 開始加入競爭市場，可能會導致市場藥價降低。截至 2020 年，FDA 已經批准了 8 種以 dimethyl fumarate 為主成份的學名藥，且尚有 20 多件申請案。倘若這些多發性硬化症藥物全部通過 FDA 的審核，這個結果將會打擊以多發性硬化症藥物為主要業務的 Biogen。

因此 Biogen 開始拓展至多種神經疾病適應症的藥物研發與療法，成果也顯現於近年的財報，如 2019 與 2020 年的財報中，第一支通過審核的脊髓性肌肉萎縮症藥物 SPINRAZA^®(nusinersen)分別占了總收益的18.4與19.2% [2]。除此之外，開發已久的阿茲海默症新藥 ADUHELM™，雖然引起多方爭議，但目前仍是取得 FDA 核准，也即將通過三期臨床試驗。

Biogen 在神經疾病藥物領域的長期耕耘，展現於其豐碩的開發成果，然近來 ADUHELM™ 爭議或將對其預期營收與開發腳步帶來劇烈影響 [16]， 擁有堅實研發基礎的 Biogen 是否能於阿茲海默症藥物領域再下一城，將是未來關注此公司的焦點之一。

^a. 一線藥物：藥效最為溫和的藥物。

^b. 二線藥物：藥效較一線藥物強，但副作用也較多的藥物。通常在一線藥物失效或病患病情急速惡化的時候會轉換使用二線藥物。

^c. 學名藥：具有相同成分、劑型、劑量與療效的藥物。

延伸閱讀：

1. 路途坎坷的阿茲海默症藥物 aducanumab 
2. Biogen 阿茲海默新藥 Aduhelm 爭議 – 淺談合理藥價制定有哪些分析方法?

更多後續報導請追蹤：EBC Podcast「科化未來」

參考文獻：

1. Biogen: 公司簡介: https://investors.biogen.com/
2. Biogen 2020 年度財報: https://investors.biogen.com/financials/annual-reports
3. Biogen 研究與發展專長: https://www.biogen.com/en_us/scientific-expertise.html
4. Christopher&Dana Reeve Fundation多發性硬化症介紹: https://www.christopherreeve.org/zh/international/top-paralysis-topics-in-chinese/multiple-sclerosis
5. 台大醫學神經部: 多發性硬化症的真相: https://www.ntuh.gov.tw/neur/Fpage.action?fid=4167
6. Biogen 多發性硬化症藥物選項: https://www.biogenoptions.com/en_us/home/treatment-overview/vumerity.html
7. 罕見疾病基金會:多發性硬化症介紹: http://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/70
8. Medscape: 多發性硬化症病程進展治療的新小分子藥物Dimethyl fumarate: https://www.medscape.com/viewarticle/821109
9. MPR: Diroximel fumarate在腸胃道不適副作用上與Dimethyl fumarate正面交鋒https://www.empr.com/home/news/drugs-in-the-pipeline/diroximel-fumarate-goes-head-to-head-with-dimethyl-fumarate-in-gi-tolerability-study/#:~:text=Herpes%20Simplex%20Encephalitis-,Diroximel%20fumarate%20is%20designed%20to%20rapidly%20convert%20to%20monomethyl%20fumarate,when%20compared%20with%20dimethyl%20fumarate.
10. 科學online: 干擾素(Interferon)-1: https://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=7270
11. 多發性硬化症治療學理: https://jessetheneroukid.pixnet.net/blog/post/130439316-%E5%A4%9A%E7%99%BC%E6%80%A7%E7%A1%AC%E5%8C%96%E7%97%87%E7%9A%84%E6%B2%BB%E7%99%82
12. 甚麼是Beta Interferons? : https://www.news-medical.net/health/What-are-Beta-Interferons.aspx
13. MedicineNet: peginterferon beta-1a (Plegridy) https://www.medicinenet.com/peginterferon_beta-1a_plegridy/article.htm#what_is_plegridy_what_is_plegridy_used_for
14. 多發性硬化症的藥物使用: http://www.ms.org.tw/contents/text?id=26
15. Natalizumab: A new treatment for relapsing remitting multiple sclerosis：　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1936307/
16. 美國食管局公布AUHELM™藥物審核的新聞: https://www.cnbc.com/2021/06/23/fda-documents-show-struggle-over-approval-of-new-alzheimers-drug-from-biogen.html?fbclid=IwAR0Y8hO78elCwQIoe3Z3sj15Q6xRhokVva_E02a5Acgd_lNdqn0yo3uUoEo