撰稿人: 李函蓉
審稿人: Wing Chuang, 王裕仁
Biogen 的創立與波折
Biogen(百健)在1978年由多位知名生化學家與創業投資者共同於瑞士日內瓦創立。這些生化學家包括愛丁堡大學的Kenneth Murray、諾貝爾生理學與醫學獎得主Phillip Allan Sharp、諾貝爾化學獎得主Walter Gilbert、海德堡大學的Heinz Schaller、蘇黎世大學的Charles Weissmann[1]。在公司草創初期，他們致力於各個生物領域的發展與突破，憑藉當時最新的重組DNA(recombinant DNA)技術研發生物製藥，成功發展出重組干擾素(Interferon; IFN)治療癌症、及重組B型肝炎疫苗(Hepatitis B vaccine)等重要生物製劑，成為1970年代生技產業的發展推手之一[2]。
創立的前8年，由Walter Gilbert出任CEO，在其領導與宣傳Biogen強大的研發技術與實力後，公司成功獲得融資並得以持續投資基因重組技術來研發創新藥物。其中，Biogen研發的重組B型肝炎疫苗技術，在1979年，便已經在美國與歐洲提出專利申請。然而研發成本消耗巨大，融資速度無法跟進，加上90年代美國生技投資氣氛低迷，導致公司出現財務危機，讓Biogen被迫依靠出售技術來存活。Biogen的財務危機，在前Allied Health and Scientific Products的總裁James L. Vincent於1986年接任CEO開始，出現轉機[3]。Vincent 首先將目標放在節流，將歐洲的業務出售或關閉，接著回收90%初期出售的專利，並再次以技術許可的方式，授權給其他公司。隨著生物技術的價值攀升，二次轉售專利大幅地提升Biogen的收入[3]。Vincent的支持研發策略以及當時Biogen科學家們的努力，很快地在Interferon alfa-2b (INTRON® A)與B型肝炎疫苗這兩項產品獲得了豐碩的結果；在1986年，美國食管局(U.S. Food and Drug Administration; FDA)批准了Interferon alfa-2b (INTRON® A)作為抗毛細胞白血病(hairy cell leukemia)藥物；而在1987年，重組B型肝炎疫苗技術通過專利申請，接著在1989年通過FDA批准，由SmithKline Beecham上市，使用Biogen技術許可的重組B肝疫苗。這兩項藥物的批准，讓Biogen在1989年首次由虧轉盈 [2, 4, 5, 6]。
然而Biogen並沒有就此一帆風順。Biogen在1989年開始投資人工合成抗凝血劑Bivalirudin (Hirulog)的研發，然而1994年的兩項三期臨床試驗顯示，Bivalirudin的效果不如肝素(Heparin)，讓Biogen決定終止長達5年投資的Bivalirudin研發計畫。除了Bivalirudin之外，Biogen也同時研發針對多發性硬化症(multiple sclerosis; MS)的interferon beta-1a (IFNβ-1a)藥物(AVONEX®)，這項產品相當被投資人看好，然而在AVONEX®還在進行臨床研究時，Schering AG的IFNβ-1a藥物(BETASERON®)卻率先通過審查，搶先在歐洲與美國上市，因此造成Biogen投資人信心大跌，使得股價在半年內就下跌37.5%[4, 7]。即便如此，Biogen的AVONEX®仍舊在1996年通過FDA的審核在美國上市，由於其對多發性硬化症的治療效果優於BETASERON®，因而AVONEX®在上市之後，快速地取得超過60%的市佔率，並且在一年內讓收益上漲93%[4]。
Biogen 的蛻變與轉型
AVONEX®在上市之後，成為Biogen的銷售主力，並且銷售額持續成長 [8]。然而由於Schering AG在歐洲對Biogen提出訴訟，導致AVONEX®的歐洲市場產生不確定性，加上AVONEX®在美國的孤兒藥藥證即將在2003年到期，因此Biogen需要新藥上市來減低對AVONEX®的依賴性並維持公司營運[4]。但是當時的Biogen藥物研發線上，並沒有可以迅速上市的藥物，因此當時的CEO，James C. Mullen開始尋求Biogen的轉型。Mullen領導下的Biogen持續與其他公司合作，擴張產品線來加速藥物研發，例如與Elan Pharma International Ltd.合作，發展多發性硬化症抗體藥物natalizumab (TYSABRI®)。在簽署合作許可的公司中，Mullen發現以癌症與自體免疫疾病藥物為主要發展方向的美國IDEC Pharmaceuticals與Biogen在技術上有互補性，因而與其於2003年正式合併為Biogen Idec，一躍成為僅次於Amgen和Genetech的世界第三大生技公司，接著在2015年再度更名為Biogen[9]。在合併之後，Biogen首先開始鞏固在多發性硬化症藥物的市場地位，在2006年收購了Fumapharm AG，獲得多發性硬化症口服藥物fumarate (BG-12)，並接著使用Fumapharm AG的技術，發展了另一隻多發性硬化症藥物Dimethyl fumarate (TECFIDERA®)[2]。
Biogen藉著多發性硬化症藥物的成功基石，擴大其研發範圍至血友病與脊髓性肌肉萎縮症藥物，在2007年併購Syntonix Pharmaceuticals，獲得了血友病治療藥物與吸入性治療的技術，並成功發展出ALPROLIX®與ELOCTATE®兩個血友病藥物[10]。針對脊髓性肌肉萎縮症領域，Biogen則在2012年與Ionis Pharmaceuticals, Inc.簽署合作協議，並發展出脊髓性肌肉萎縮症藥物nusinersen (SPINRAZA®)[2, 11]。
現今的Biogen
現在的Biogen是以神經系統疾病、自體免疫性疾病與癌症藥物為主力研發項目的公司，以＂Caring Deeply. Working Fearlessly. Changing Lives.™＂為公司宗旨 [1]。在發展出兩支血友病療法的藥物之後，Biogen在2016年宣布將研究方向專注於神經系統疾病，包含多發性硬化症、脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy; SMA)、阿茲海默症(Alzheimer’s disease)﹑帕金森氏症(Parkinson’s Disease)、肌萎縮側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis; ALS)以及神經病變性疼痛(neuropathic pain)[10]。
為了加速研發速度，Biogen持續與多家公司合作，例如與Eisai Co., Ltd.合作研發阿茲海默症藥物，其中Aducanumab (ADUHELM®)已經在2021年通過FDA審核，除此之外還有一個研發中的阿茲海默症抗體藥物BAN2401，目前也已經進入三期臨床試驗的階段[12, 13]；其次是與Sage Therapeutics合作，發展憂鬱症治療藥物Zuranolone (SAGE-217/BIIB125)，這個試驗藥物在三期臨床試驗中已經達到主要療效指標[即治療第15天對重鬱症major depressive disorder (MDD) 症狀在Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) 量表分數上有著顯著改善]，Biogen與Sage Therapeutics將於2022下半年度向FDA提出新藥審核(New Drug Applicaion; NDA)申請[14]。
然而，Biogen的合作研發之路，也並不是一帆風順。Biogen與Ionis Pharmaceuticals共同研發的肌萎縮側索硬化症藥物tofersen，在2021年10月宣布三期臨床試驗VALOR的主要療效指標(Revised Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale 量表分數)未達到統計上之差異，在治療28週之後，並沒有顯著改善肌萎縮側索硬化症。這個消息釋出後，Biogen的股價在隔天便下跌了4.1% [15]。
Biogen由數位科學家創始，有著堅強的研發實力，秉持著在生物領域進行研發創新的核心理念，克服許多危機，逐漸在多發性硬化症領域站穩腳步。現在的Biogen持續擴展研發範圍，針對不同的神經性疾病進行藥物研發，並且在脊髓性肌肉萎縮症、阿茲海默症與憂鬱症都有所建樹，除此之外，目前的Biogen研發產線上，還有多個正在進行臨床二期的神經疾病藥物，無可置疑地，Biogen在神經性疾病的治療發展中扮演了相當重要的角色[13]。
| 時間 | 事件 | 目標 |
| 2000年8月 | 與Elan Pharma International Ltd. 合作 | 發展多發性硬化症抗體藥物natalizumab (TYSABRI®)，並在2004年獲得FDA許可，成為多發性硬化症的靜脈滴注藥物[16]。 |
| 2003年6月 | 與IDEC Pharmaceuticals合併，成為Biogen Idec | 整合雙方技術，拓展公司發展可能性與方向[9]。 |
| 2006年5月 | 併購Fumapharm AG | 獲得多乾癬(Psoriasis)藥物FUMADERM®及多發性硬化症口服藥物，BG-12 (oral fumarate)的所有權 ，並利用該公司的技術，發展dimethyl fumarate。Dimethyl fumarate (TECFIDERA®)在2013年，通過FDA審查，核准為多發性硬化症藥物[2]。 |
| 2007年4月 | 併購Syntonix Pharmaceuticals | 獲得血友病治療藥物與吸入性治療的技術，並成功發展出ALPROLIX®與ELOCTATE®來治療血友病[10]。 |
| 2012年1月 | 與Ionis Pharmaceuticals, Inc. (Isis Pharmaceuticals)合作 | 發展脊隨性肌肉萎縮症、肌肉強直症型1(Myotonic dystrophy type 1)與神經/神經肌肉疾病(Neurological/neuromuscular disorders)的藥物。脊髓性肌肉萎縮症藥物 nusinersen (SPINRAZA®) 在2016年通過FDA審核[11, 17]。 |
| 2012年 2月 | 與Samsung Biologics組成合資企業Samsung Bioepis Co., Ltd. | 發展、製造與銷售生物相似藥(Biosimilars) [18]。 |
| 2014年5月 | 與Eisai Co., Ltd.合作 | 發展阿茲海默症藥物。Aducanumab (ADUHELM®)在2021年通過FDA審核[19]。 |
| 2015年1月 | 併購Convergence Pharmaceuticals | 獲得Convergence’s pipeline加速神經病變性疼痛藥物的研究 [20]。 |
| 2019年3月 | 併購Nightstar Therapeutics | 獲得adeno-associated virus based 基因療法治療視網膜疾病 [21] |
| 2020年2月 | 與Sangmo Therapeutics合作 | 發展神經肌肉與神經疾病藥物[22]。 |
| 2020年11月 | 與Sage Therapeutics合作 | Zuranolone在三期臨床試驗第15天，可以對重鬱症major depressive disorder (MDD) 之症狀有著顯著改善，因此計畫於2022年向FDA提出審核申請[14]。 |
| 2021年5月 | 與Capsigen合作 | 結合TRADE™技術所提供的發現與發展新的Adeno-associated virus (AAV) Capsids平台，來發展基因療法，治療中央神經與神經肌肉系統的問題[23]。 |
| 2021年5月 | 與Envisagenics的合作 | 利用AI平台來了解中樞神經系統疾病，以及進行RNA splicing的研究[24]。 |
| 2021年7月 | 與InnoCare Pharma Limited合作 | 發展新型多發性硬化症藥物Orelabrutinib，一種可以穿越腦血管障壁(blood brain barrier)到達中樞神經系統的BTK抑制劑[25]。 |
延伸閱讀:
參考文獻:
[1] About Biogen: https://www.biogen.com/en_us/about-us.html
[2] History overview: https://www.biogen.com/en_us/history-overview.html
[3] James Vincent, former CEO of Biogen Idec, dies at 73:
https://www.wsj.com/articles/SB10001424052702303722104579242502165361222
[4] Biogen history: https://www.zippia.com/biogen-careers-1525/history/
[5] INTRON® A clinical review: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/bla/1997/ifnasch110697r.pdf
[6] Biotechnology and the transformation of vaccine innovation: The case of the hepatitis B vaccines 1968-2000: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5541201/pdf/main.pdf
[7] FDA approves Bayer HealthCare’s Betaseron to treat relapsing forms of multiple sclearosis:
[8] Company expects higher 3Q revenues and profits as orders soar for MS drug: https://money.cnn.com/1999/09/15/companies/biogen/index.htm
[9] Idec to merge with Biogen in $6.8 billion deal: https://www.nytimes.com/2003/06/24/business/idec-to-merge-with-biogen-in-6.8-billion-deal.html
[10] Biogen announces intent to spin off its hemophilia business: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-intent-spin-its-hemophilia-business
[11] Research collaboration, option and licence agreement between Ionis Pharmaceuticals, Inc. and Biogen MA Inc.: https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/874015/000087401518000047/exhibit10_17.htm
[12] Eisai and Biogen Idec enter collaboration to develop and commercialize Alzheimer’s disease treatments: https://www.eisai.com/news/news201410.html
[13] Biogen Pipeline: https://www.biogen.com/en_us/pipeline.html
[14] Sage Therapeutics and Biogen announce positive Pivotal Phase 3 results for Zuranolone, an investigational two-week, once-daily therapeutic being evaluated for major depressive disorder: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-and-biogen-announce-positive-pivotal-phase-3
[15] Biogen announces topline results from Tofersen Phase 3 study and its open-label extension in SOD1-ALS: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-tofersen-phase-3-study-and-its
[16] $3.25B Tysabri Deal a Win-Win for Biogen Idec, Elan: https://www.genengnews.com/topics/drug-discovery/3-25b-tysabri-deal-a-win-win-for-biogen-idec-elan/
[17] FDA approves first drug for spinal muscular atrophy: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-spinal-muscular-atrophy
[18] Samsung Biologics and Biogen Idec announce formation of biosimilars joint venture Samsung Bioepis: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/samsung-biologics-and-biogen-idec-announce-formation-biosimilars
[19] Biogen’s ADUHELM gets FDA approval– A new drug for Alzheimer’s in 18 years, priced at $56,000/Yr: https://markets.businessinsider.com/news/stocks/biogen-s-aduhelm-gets-fda-approval-a-new-drug-for-alzheimer-s-in-18-years-priced-at-56-000-yr-1030500864]
[20] Biogen Idec to expand neuropathic pain portfolio with the acquisition of Convergence Pharmaceuticals: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-idec-expand-neuropathic-pain-portfolio-acquisition
[21] Biogen announces agreement to acquire Nightstar Therapeutics to establish clinical pipeline of gene therapy candidates in ophthalmology: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-agreement-acquire-nightstar-therapeutics
[22] Biogen and Sangamo announce global collaboration to develop gene regulation therapies for Alzheimer’s, Parkinson’s, neuromuscular and other neurological diseases: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-sangamo-announce-global-collaboration-develop-gene
[23] Biogen and Capsigen announce collaboration to discover develop novel AAV capsids for targeted CNS and neuromuscular disorders: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-capsigen-announce-collaboration-discover-and-develop
[24] Biogen and Envisagenics announce collaboration to advance RNA splicing research: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-envisagenics-announce-collaboration-advance-rna
[25] Biogen and Innocare announce license and collaboration agreement for Orelabrutinib, an innovative CNS penetrant BTK inhibitor for the potential treatment of multiple sclerosis: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-innocare-announce-license-and-collaboration-agreement
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