路途坎坷的阿茲海默症藥物 aducanumab

撰稿：Linda Kang

審稿：呂宏耘

在之前介紹 Alzheon 這間公司時提到，阿茲海默氏症(Alzheimer’s Disease, AD)是失智症中最常見的一種類型，佔比約60-70%，且在許多已開發國家中成為嚴重的醫療問題 [1]。目前認為阿茲海默症的主要致病原因為 β-amyloid (Aβ) 和 tau 堆積造成腦細胞死亡，由於海馬迴掌管記憶力和認知力，海馬迴裡的神經細胞死亡會導致認知力和記憶力衰退。不少生技公司在治療藥物的研發上主要針對這兩個蛋白，包括 Aducanumab (BIIB037; Biogen), Crenezumab (AC Immune SA, Genentech, Hoffmann-La Roche), Gantenerumab (RO4909832, RG1450; Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., Hoffmann-La Roche), Solanezumab (LY2062430; Eli Lilly & Co.)。之前 Pfizer 和 Janssen 合作的 Bapineuzumab (AAB-001) 在第三期臨床試驗後，因為沒達到預期的效果停止了。這幾個抗體藥中，Biogen 的 aducanumab 有可能會在今年成為最早通過 FDA 許可的一個，也是除了新冠疫苗之外，目前最被大家關注的藥物之一。

Biogen 和日本製藥公司 Eisai 合作的 aducanumab 是針對 Aβ 的單株抗體(monoclonal antibody)，這個抗體藥於 2012 年開始臨床試驗，在 2015 年的時候發表了初期結果，患者在接受 aducanumab 後雖然腦內的 Aβ 堆積有減少，但認知功能並沒有改善，當時消息公佈後造成 Biogen 股價下跌 [2]。在 Biogen 公佈出來的臨床結果中，有提到藥物引起的免疫(microglia-mediated)反應雖然能夠移除 Aβ 堆積所造成的 plaques，但也可能造成 ARIA (amyloid-related imaging abnormalities)，尤其是使用高劑量或帶有 APOE4 基因的病患可能有輕微頭痛或視覺方面的副作用，雖說有這些副作用的病患只有三分之一，症狀也在四到十二週後好轉痊癒 [3]。

原本以為 aducanumab 會是治療阿茲罕默症的新希望，Biogen 和 Eisai 也對此藥寄與厚望，但是在 2019 年的時候，它的兩個第三期臨床試驗 ENGAGE 和 EMERGE 的治療效果在初期分析結果中並未達到預期標準，病患認知衰退的現象沒有顯著改善，於是在當年三月宣布停止這兩個臨床試驗。沒想到在 2019 年十月的時候，Biogen 突然公布在兩個臨床試驗裡，aducanumab 都有顯著降低 Aβ 的堆積，而且在 EMERGE 的試驗裡，高劑量的 aducanumab 也有延緩認識能力衰退的現象，於是決定要申請 FDA 許可 [4]。不過，不少人對於 FDA 是否會許可 aducanumab 抱著懷疑的態度，其中一個原因是它在 ENGAGE 的試驗中，高劑量在患者身上的表現並沒有比安慰劑好。另外，他的 R&D chief, Dr. Michael Ehlers 剛好在這個消息宣布前離職，引起外界不少猜測 [5]。

2020 年七月，Biogen 和 Eisai 宣布已將 aducanumab 送審，FDA 也於八月接受申請，預計在今年三月能公開審核結果 [6]。沒想到一月初的時候，FDA 決定將審核延長三個月至今年六月七日。去年疫情期間，Biogen 的股價起起伏伏，去年二月的時候股價為 $340，三月疫情開始後降到 $270 以下，四月底又回升到 $340，之後到十月底降回 $240，可能跟 FDA 延後許可有關。當年十一月的時候，因為 FDA 給予了正面的回應，又漲了 44%，可以說是跟著 FDA 起伏不斷 [7, 8]。

轉眼來到了五月，大家正等的看 FDA 是否會許可 aducanumab。有人認為如果 FDA 不核准，會打擊藥廠研發阿茲海默症藥物的信心；核准的話，Biogen 的年銷售額預估會在 2026 年達到 $4.8B，而病患每年估約要花五萬美金的醫藥費，ICER (Institute for Clinical and Economic Review) 表示藥價應該要在每年 $2500 至 $8300 之間 [9]。ICER 也質疑 aducanumab 是否真的能夠幫助病患，如果真的有效的話，藥價可以提高至 $11,100 至 $23,100 之間 [10]。不過，至今仍有不少人質疑  aducanumab 的效用，尤其 EMERGE 和 ENGAGE 兩者臨床試驗的結果相反。再兩個禮拜 FDA 就會宣布決定了，如果通過了，aducanumab 將會是第一個通過 FDA 許可的阿茲海默症藥物，讓我們拭目以待。

參考資料：

1. EBC [公司介紹] 即將申請阿茲海默氏症三期臨床試驗的公司 – Alzheon。https://ebic-tw.com/alzheon/
2. [Science News] Antibody drugs for Alzheimer’s stir hope and doubts。https://www.sciencemag.org/news/2015/07/antibody-drugs-alzheimers-stir-hope-and-doubts
3. [Nature News] Alzheimer’s treatment appears to alleviate memory loss in small trial。https://www.nature.com/news/alzheimer-s-treatment-appears-to-alleviate-memory-loss-in-small-trial-1.20509
4. [Science News] Skepticism persists about revived Alzheimer’s drug after conference presentation, https://www.sciencemag.org/news/2019/12/skepticism-persists-about-revived-alzheimer-s-drug-after-conference-presentation
5. [STAT] Biogen’s top scientist nearly dares FDA not to approve Alzheimer’s drug, https://www.statnews.com/2019/11/21/biogen-al-sandrock-alzheimers/
6. [Biogen] FDA Accepts Biogen’s Aducanumab Biologics License Application for Alzheimer’s Disease with Priority Review, https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-biogens-aducanumab-biologics-license-application
7. [Forbes] Here’s Why Biogen Stock Can Offer Over 35% Gains, https://www.forbes.com/sites/greatspeculations/2020/12/21/heres-why-biogen-stock-can-offer-over-35-gains/
8. [FIRECE biotech] Data for Biogen’s Alzheimer’s hopeful aducanumab ‘highly persuasive’: FDA briefing documents, https://www.fiercebiotech.com/biotech/data-for-biogen-s-alzheimer-s-hopeful-aducanumab-highly-persuasive-fda-briefing-documents
9. [BioSpace] Rocky Road for Biogen’s Aducanumab Now Includes Pricing Hurdle, https://www.biospace.com/article/drug-price-watchdog-proposes-low-cost-for-biogen-s-alzheimer-s-medicine-if-approved/
10. [FIRECE pharma] An Alzheimer’s med for $2,500? Watchdog blasts Biogen’s aducanumab data, suggests low price, https://www.fiercepharma.com/pharma/despite-biogen-s-close-communication-drug-cost-watchdog-hits-alzheimer-s-hopeful-aducanumab